【摘要】

以1,7-烯炔为原料，经亚磺酸和二苯基二硒醚硒磺化在间歇及连续流系统中制备多功能3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮。该室温方案提供了一种可以采用多种底物来制备硒代砜的方法，反应产率中等甚至优异。这将为医药和生物化学领域构建多种有意义的3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮的衍生物提供一种新方法。此外，间歇式反应需要20 h，采用荷兰Chemtrix微通道反应器Labtrix Start，反应明显加速，缩短至43 s。

【前言】

有机硒砜是一类极其重要的化合物，在药物化学和有机合成领域有着广泛的应用。砜和硒官能团可以通过多种方法从目标分子中引入和去除，因此它们也被广泛用作合成各种天然产物的关键前驱体。因此，一锅法硒化反应来制备硒砜化合物激起了相当大的研究兴趣。

例如，Zhang等人开发了一种铜催化的炔烃硒磺化反应来合成(E)-β-硒乙烯基砜；Liu等人利用芳基磺酰肼和二苯基二硒化物实现了乙炔的硒磺化。尽管已取得显著进展，但合成3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮化合物的1,7-烯炔自由基引发的硒化反应尚未被报道。

另外，氧化自由基1,7-烯炔环化反应是一个构造各种复杂环形分子的有效方法。这类反应通常有着理想的环化效率和功能兼容性，且不需要底物的预功能化及过渡金属的使用。

近年来，业内将重点放在了1,7-烯炔自由基环化反应来构建多功能碳环和杂环骨架上。受这些结果的启发，我们预测：在适当的条件下，亚磺酸原位生成的磺酰自由基更倾向于参与1,7-烯炔末端的双键加成反应，并被其他自由基捕获生成新的功能杂环分子。

正如预期，1,7-烯炔与亚磺酸及二硒化物成功发生磺酰自由基引发的环化反应，生成3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮，收率优良。在此，我们提出了这种新型的包含两种自由基的三组分一锅法硒化反应。该反应在间歇和连续流系统中都可有效地发生，并实现中等以上的收率(Scheme 1)。

【结果与讨论】

首先选取N-[2-(苯乙炔基)-苯基]-N-对甲苯磺酰甲基丙烯酰胺（1aa, 0.2 mmol）、4-甲苯亚磺酸（2a, 0.6 mmol）及二苯基二硒化物（3a, 0.1 mmol）为模型反应物来优化条件(Table 1)。该模型反应在EtOH中及空气条件下进行。室温下以H2O2 (3.0 equiv)为氧化剂，可以得到预期产物5aa，但收率仅为20%。随后尝试利用其他氧化剂来提高转化效率，如二叔丁基过氧化物(DTBP)、叔丁基过氧化苯甲酸酯(TBPB)、1,3-二氯-2-丙醇(DCP)、过硫酸钾(K2S2O8)、叔丁基过氧化氢(TBHP)、3-氯过氧化苯甲酸(m-CPBA)和次氯酸钠(NaClO)。

结果表明，TBHP的性能最佳，能以72%的收率得到硒化产物5aa。此外还对各种溶剂进行了筛选，包括1,4-二氧六环、二氯甲烷(DCM)、丙酮、乙酸乙酯(EA)、甲醇(MeOH)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、H2O和EtOH/H2O。结果发现，EtOH/H2O (5:1 v/v)的共溶剂体系为该反应的最优溶剂条件，然后将温度提高到40 ℃，5aa的产率为76%。

进一步提高反应温度，产率则明显降低。然后通过使用0.2 mol%的不同催化剂，包括I2、四丁基碘化铵(TBAI)和FeCl3，并改变底物比及其它条件来进行优化反应。研究发现：在没有任何催化剂的情况下，1:3:0.75 (1aa:2a:3a)的底物比及250 ℃的温度条件可以实现最高的5aa产率，为88%。

氧化剂（3.0当量）、溶剂（2 mL）置于密封的反应管中，在空气中放置20 h。

在确定了1,7-烯炔的硒磺化最佳反应条件后，我们尝试利用不同N-取代1,7-烯炔、亚磺酸和二硒化物来进行硒磺化反应。如Scheme 2所示，首先以对甲基亚磺酸2a和二苯基二硒化物3a为磺酰自由基供体和硒源，探索1,7-烯炔上取代基(R1-R3)对反应的影响。

结果表明，当R3位置为Ts基团时，炔基基团(R2)上的各种乏电子或富电子的取代基都对这一自由基诱导过程没有影响，从而使5aa和5ag有着中等到优良的产率。其中，当对甲氧基苯基(PMP)对应物(1ac)为反应物时，反应收率略有提高(5ac, 90%)。而叔丁基的存在又会导致产率的显著降低(5ae)。再者正丁基对应物1af并不是这个反应(5af)的合适底物，这可能是由于过程中原位生成的乙烯基自由基中间体相对不稳定造成的。

此外，无论苯磺酰保护基团的对位取代基的电子特性如何，都可以实现高的反应产率(5ba-5bl)。对不同取代模式和电子特性的亚磺酸进行测试。亚磺酸2的苯环上既具有富电性基团(MeO, 5cc)、中性基团(H，5ca；甲基，5cb；t-Bu, 5ch)，也具有缺电性的(Cl, Br, F, CF3, 5cd-5cg)基团。

结果表明，磺酰基自由基引发的内成键6元环化反应成功发生，N-磺酰化喹啉-2(1H)-酮5ca5ck的产率为65~86%。且底物2苯环上的供电子取代基比缺电子取代基更有利于反应发生。而且幸运的是，带有其他磺酰基如2-萘基、2噻唑和环丙基的底物2也适用于这个过程(5ci-5ck)。

还探索了1,7-烯炔的内部芳烃环的4位或5位上的官能团(R1) 对反应的影响，包括甲基、甲氧基、溴和氟。结果表明，这些取代基1da-1de均可得到目标产物5da-5de，收率为62%~86%。此外，二甲基二硒化物也适用于该转化反应，可以80%的产率制得硒磺化产物5fa。最后通过X射线分析确认了5aa的结构。

密封反应中的氧化剂（3.0当量）、溶剂（2 mL）在空气中放置20小时。

有趣的是，在标准条件下各种O-取代的1,7-烯炔4a-4d都可以硒磺化反应，得到苯并二氢吡喃-2-酮衍生物6a-6d，产率为46-70% (Scheme 3)。可见，与N-取代的1,7-烯炔相比，O-取代的1,7-烯炔的反应转化率相对较低。这是由于氧原子的电负性大于氮原子的电负性，从而降低了底物的反应活性。

为探究其机理，我们进行了对照实验(Scheme 4)。在自由基清除剂TEMPO（2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基）或BHT（2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚）的存在下，1,7-烯炔1aa与2a和3a在标准条件下发生反应，但未观察到产物5aa。这表明该反应为SET型机理(Scheme 4a)。而如果没有氧化剂，该反应不会发生，底物可完全回收(Scheme 4b)。

在不含亚磺酸的情况下，标准条件下处理1aa和2.0当量的二苯基二硒化物3时，未观察到预期产物7 (Scheme 4c)。最后，以4-甲基苯磺酰肼(1d)为磺酰源，标准条件下5aa的产率为82%( Scheme 4d)。这些结果证明由芳基亚磺酸原位生成的芳基磺酰基自由基可以有利地引发加成环化反应，形成乙烯基中间体，然后截取苯硒基自由基。因此，我们可以推测，磺酰化发生在硒化步骤之前。

与间歇反应相比，连续流反应有许多优势，特别是在自由基化学领域。所以为了提高反应效率，缩短反应时间，我们尝试将1.7-烯炔1的三组分间歇反应换为连续流反应。我们采用了荷兰Chemtrix微反应器Labtrix Start流动系统。它由一个微流控芯片反应器和两个注射器泵组装而成。

微流控芯片反应器和注射器的体积分别为10 μL和1000 μL。通过改变注射器的流量，可以改变反应物的摩尔比和反应时间。最终在优化相对流速和溶剂条件后，5aa的收率达到了90% (Table 2)。尤其当流速为7.0 μL/min时，停留时间仅为43 s。

产品收率的提高(连续流的90% vs间歇反应的88%)及反应时间的缩短(连续流的43 s vs间歇反应的20 h)可以解释为微流控反应器的较短的长度尺度带来了高的反应效率。该反应条件同样也适用于其他硒砜类化合物。

比如在相似的反应条件下，5ba和5ca的产率分别高达85%和86%。此外计算结果表明，微流控芯片反应器中的时空产率要显著高于间歇釜的时空产率。

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【结论】

综上所述，我们开发了一种新型三组分硒磺化方法，以实现1.7-烯炔的内成键6元环化反应。该方法无需金属自由基的引发，在间歇和连续流系统中，成功合成了多种多种官能团的3.4-二氢喹啉2(1h)-酮化合物。连续流系统将反应时间从20 h缩短到43 s，表明了连续流动系统的突出优势。目前正在进行进一步研究以揭示这类反应的机理，并探索在其他硒砜化合物合成中的应用。

【参考文献】

[1]Metal-free radical-triggered selenosulfonation of 1,7-enynes for the rapid synthesis of 3,4-dihydroquinolin-2(1H)-ones in batch and flow[J]. Advanced Synthesis & Catalysis, 2017, 359.

【太阳集团tyc5997简介】

深圳市太阳集团tyc5997有限公司，作为荷兰Chemtrix公司（微通道反应器）、英国AM公司连续多级搅拌反应器、英国Autichem催化加氢系统、Creaflow连续流光化学反应器、瑞典Spinchem公司等在中国区的独家代理商和技术服务商，为广大高校和企业提供连续合成、在线萃取、连续结晶、在线过滤干燥、在线分析等整套连续工艺解决方案。

公司与复旦大学、南京大学、中山大学、华东理工大学、南京工业大学、浙江工业大学、河北工业大学等高校研究机构合作成立微通道连续流化学联合实验室，致力于推动连续流工艺在有机合成、精细化工、制药行业、能源材料、食品饮料等领域的应用，合作实验室可以为客户的传统间歇釜式工艺在连续流工艺上的转变提供工艺验证、连续流工艺开发工作，促进制药及精细化工企业由传统间歇工艺向绿色、安全、快速、经济的连续工艺转变。

公司与荷兰Chemtrix B.V.在浙江台州、江苏南京合作组建了连续流微通道工业化应用技术中心（以下简称“工业化技术中心”），旨在打造集连续流微通道工艺开发、中试试验、工业化验证、技术交流于一体的综合性连续流微通道应用技术服务中心，以为广大生物医药企业、化工类企业提供专业、完善的智能化连续流工艺整套系统解决方案及一流的技术服务方案。

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