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【背景介绍】

由于无溶剂反应在合成化学中应用较少，通常仅限于少数特殊情况^[1]，而有机化学合成中产生的废物又以溶剂为主要成分^[2]。因此，以水作为溶剂引起了人们对更可持续的生产实践的极大兴趣^[3]。与传统有机溶剂相比，水作为天然丰富的反应介质在环境、安全和经济方面具有明显的优势[4]。然而，由于大多数有机化合物的不溶性和许多反应对水分的敏感性，水通常不被作为溶剂采用。

为了克服这些问题，人们广泛研究了水胶束条件，即使用各种表面活性剂形成胶束阵列作为两亲性纳米反应通道^[5]。这种胶束的亲油部分可作为“有机溶剂”发挥作用，建立非水相环境。通过这种方式，水敏感反应甚至也可以在水介质中进行[^6]。据证实，胶束的粒径和形状在这种转变中至关重要^[7]，因此人们设计了新的表面活性剂以促进胶束性质的改善，并在水胶束条件下实现了一系列化学反应，包括各种交叉偶联、C-H活化、酰胺键的形成、氧化和还原等。

在胶束化学中，表面活性剂分子的聚集体可形成胶体悬浮液，产生两相混合物，其中反应物的质量转移是有限的^[3a]。如果胶束化学反应是在多相催化剂的存在下进行的，这种情况尤其明显，因为这些催化剂必须与纳米胶束疏水囊中的基质保持紧密接触^[9]。水胶束催化通常是在传统的间歇釜式条件下进行的，其中混合和传质效果取决于反应釜的尺寸大小^[5,8]。因此，由于这些限制，生产放大是一个很大的挑战^[10]。相比之下，连续流反应器提供了独特的优势，可以显著改善多相之间的传输效果，并由于其特殊的表面积/体积比，传热效果也大大增加^[11]。

因此，过程强化以及生产的放大化都变得简单可行，同时，还可以通过控制反应参数来更好地提高产品质量和稳定性。然而，由于众所周知的堵塞和反应器污染问题，在流动反应器中处理固体物料（如泥浆和悬浮液）被视为连续处理中的主要挑战之一^[12]。尽管目前研究人员已经开发了许多反应器来处理固液两相混合物^[13]，但最近只有一个在流动条件下进行多相胶束催化的例子，其中Suzuki–Miyaura耦合是在Fe/Pd纳米颗粒作为非均相催化剂的情况下利用一系列连续搅拌釜式反应器（CSTR）实现的^[14]。

尽管CSTR提供了在流动条件下处理固体物料的实用解决方案^[15]，但放大每个单元的反应釜尺寸可能会导致较差的混合效果。因此，作者的目的是采取一种不同的方法，开发一种使用振荡塞流反应器（OFR）在水中进行多相胶束催化的稳定可放大的连续过程。根据作者先前在处理OFR中含固体的连续流光催化过程的经验^[16]，作者推测，通过使用叠加在反应流净流量上的脉动产生的剧烈混合将会使传质效果增强，同时可以确保反应器内部水相中固液混合物实现稳定悬浮。此外，通过优化脉动参数，作者建立了一个稳定使用的流程来处理两相胶束介质，以实现最小的轴向分散和提高停留时间分布结果。

奥地利格拉茨大学连续流合成与研究中心（CCFLOW）的Wernik等人描述了使用振荡连续流反应器（HANU-OFR）在水相胶束介质中进行非均相催化还原胺化连续流反应。该连续流工艺使包括氨基酸衍生物在内的多种底物能够在相当温和的条件下成功转化，增强了反应过程的混合传质效果，有效地改善了连续流工艺的高效、稳定和生产的放大性。此外，文章还证明了连续流工艺的生产能力以及多相催化剂和表面活性剂水溶液的可持续性。

本文选择了还原胺化作为流程验证的模型^[17]，这是C–N键构建的关键方法之一，在药物和药物化学中起着至关重要的作用^[18]。在初始亚胺形成过程中产生了化学计量的水，因此在水中进行的还原胺化在一开始是没有效果的^[19]，Lipshutz及其同事最近报道了一种在水胶束条件下进行还原胺化的间歇釜式反应过程^[20]。在这项研究中，Pd/C作为一种现成的多相催化剂，Et3SiH作为还原剂，自行设计的表面活性剂TPGS-750-M，包含亲脂性维生素E部分与亲水性聚乙二醇（PEG）侧链结合（图1A）^[21]。作者以这些文献研究结果作为研究的起点，开发了一种新的连续流动方案，用于实现胶束化学的水中非均相催化还原胺化反应（图1B）。

图1. 表面活性剂TPGS-750-M（A），和连续流反应基本方案

【实验结果与讨论】

首先，作者使用苯甲醛与苯胺的还原胺化作为简单模型，在1.2 equiv.的Et3SiH和不同量的5 wt% 的Pd/C催化剂的存在下，对最重要的反应条件进行釜式筛选实验（表1）。尽管直接使用氢气可能更具原子经济性，但作者选择Et3SiH作为还原剂，主要是考虑到安全性和生产的可放大性，而直接使用气体试剂会使混合和传质在非均相胶束条件下更具难度。

当研究不同两亲物质的影响时，相应的亚胺中间体在所有反应中都很容易得到，但随后被还原为1a，这证明了其高度依赖于所采用的表面活性剂（条目1-5）。实验表明，在50°C下反应60分钟后，TPGS-750-M的效果优于其他表面活性剂以及水相（无表面活性剂）反应。事实上，SDS、Brij S 100和Kolliphore EL并未产生任何显著的胶束加速效应，其结果与水相反应（转化率90–97%和选择性17–32%）相当，这可能是由于表面活性剂的不良亲水-亲油平衡和/或形成的胶束尺寸不足所导致的。令人满意的是，500 ppm的催化剂负载量证明是足够的（条目5-8），这与早期的金属催化还原胺化反应相比显著降低，甚至低于已报道的胶束条件下还原胺化反应的量[17,20]。

催化剂极低负载量可能是因为TPGS-750-M形成了含有PEG的纳米胶束，把周围的钯纳米颗粒聚集起来，从而促进催化剂和反应物在胶束内部的紧密接触[9]。当TPGS-750-M的质量分数为2wt%时，反应效果最好（条目8）；仅使用1 wt%的表面活性剂会导致形成胺显著减少（条目9）。成功还原亚胺中间体需要温和的加热条件，因此50 ℃或60 ℃被视为最佳值（条目8、10和11）。除活性炭外，作者还对各种催化剂载体进行了釜式筛选试验。SiO2、BaCO3和Al2O3显示出了与活性炭类似的结果，而BaSO4显示出了亚胺的不完全还原结果。

表1. 釜式实验筛选重要反应条件的结果

a 1mL 容积，转速500 rpm。b反应原料转化结果，基于GC-FID面积 。c选择性，基于GC-FID面积。（检测出亚胺是唯一的副产物） d 1wt% TPGS-750-M。e30分钟反应时间.在充分了解不同反应条件对苯甲醛和苯胺在水胶束条件下进行的釜式还原胺化的影响后，接下来在1 mL到100 mL的不同反应体积下进行该反应，目的是研究混合效应以及在放大过程中可能出现的问题。如图2所示，尽管在放大反应时调整了搅拌速度，但产率仍随着反应容积的增加而急剧下降。

例如，在800 rpm的搅拌速度下，反应在1 mL容积时产生了92%的1a；然而，当体积分别增加到10ml、50ml和100ml时，产率急剧下降至62%、18%和14%。另外，在相同规模的反应中，产率明显随搅拌速度的增加而增加。这些结果表明，两相胶束反应受混合效果的影响十分显著，这意味着在釜式条件下进行生产放大存在明显的局限性。事实上，在大规模应用胶束反应技术的典型实例中，有机混合溶剂的使用可以用来改善釜式反应介质的物理特性，从而促进过程的传质效果。

图2. 不同反应容量条件下苯甲醛和苯胺在水胶束中的釜式还原胺化反应研究（产率由GC-FID 面积百分比计算所得）

在釜式反应数据的基础上，作者接下来进行连续流动方案的研究。为此，作者采用了连续流设备OFR（HANU? HX 15连续流反应器（Creaflow），该反应器包括一个线性板状反应通道，配有一系列立方静态混合元件。除了一个反应组分净流量的计量泵外，该系统还包含一个振荡隔膜泵，用来提供可调节的对称脉冲。通过与静态混合元件配合，可以实现反应流体的不断分离和重新混合。此外，振动电机有助于颗粒稳定地悬浮在体系通道中，而狭窄的反应通道则增加了脉动的混合速度，从而降低了即使在低流速下颗粒沉降的风险。

在实验案例中，反应混合物的料浆通过蠕动泵连续泵入反应器中。该体系还包括一个3 bar的背压调节（BPR），用来防止在反向脉动期间出现气泡或从反应器出口吸入空气。这种HANU反应器最初设计用于多相流光化学反应[16,23]。本文表明，通过正向和反向混合的有效配合，连续流反应器中的传质效果与间歇过程和CSTR相比得到了显著改善。该反应器可以确保双相反应介质沿着反应器实现稳定悬浮，从而为在连续流动条件下进行水胶束反应提供一个稳定且可放大的操作工艺。其流程设计如图3所示。

图3. 水胶束条件下连续流动胺化还原反应流程设计

配置好OFR连续流反应器后，作者进行了连续流优化实验，主要研究振幅（每泵冲程的排量，mL）和频率（每秒冲程数，Hz）的影响，这也是该反应器独有的工艺参数设置。这些参数的调节可以使作者获得两相反应混合物的稳定悬浮液，同时实现反应区的轴向的最小化分散。对于OFR中的停留时间分布，作者根据文献结果进行了控制实验，通常较低的振幅意味着较窄的分布曲线，而频率也具有类似的趋势，但程度较低。

在研究脉动参数对在TPGS-750-M作为表面活性剂存在下，Et3SiH介导的、Pd/C催化的苯甲醛与苯胺的还原胺化反应的影响后，实验发现，在较低振幅下，转化率不稳定，且形成强烈的泡沫（表2，条目1和条目2）。不过，如果将振幅增加到0.24 mL（约为置换体积的50%），则可以实现定量和较好的选择性反应，同时也能够保持反应混合物在反应器中的稳定悬浮（条目3）。为了进一步减少泡沫的形成，频率被进一步降低至0.6 Hz（条目4）。

在非均相催化胶束条件下，连续流工艺发展的主要挑战之一是颗粒在反应器中的不定时沉降和沉积。文章认为，除了设置脉动参数外，反应悬浮液的稳定性还可以通过改变反应中所使用的固体的性质来进行改善。因此，在连续流动条件下作者重新评估了釜式实验中显示出良好效果的催化剂载体的影响。尽管使用5 wt%的Pd/Al2O3和5 wt% 的Pd/BaCO3（两者均为500 ppm）在流动条件下生成的胺1a具有定量的转化率和很好的选择性（分别为62%和95%），但由于这些载体材料的高密度（Al2O3: 4.00 g mL-1；碳酸钡：4.49g mL-1），在这两种情况下，颗粒沉降和堵塞的问题都会严重影响实际应用。

相反，使用5 wt%的Pd/C（活性炭密度：2.01 g mL?1）时，反应运行稳定且无堵塞的发生，同时定量选择性地生成了产物1a（条目7）。在比较1 wt%和5 wt%的Pd/C（两种情况下均为500 ppm Pd）后，悬浮液的稳定性未发现存在明显的差异，因此，作者使用5 wt%的Pd/C进行了进一步的试验（条目8）。在进一步优化反应条件时，采用了250 ppm 5 wt%的Pd/C并将停留时间减少到20 min，这导致产率有所降低（条目9和条目10），因此最佳条件被确定为500 ppm的催化剂负载和30 min停留时间（对应于500μL min?1流量）。对于在流动模式下除TPGS-750-M以外的其他表面活性剂的影响，实验观察到了与釜式实验中类似的下降趋势，以及偶尔堵塞现象的存在。

为了证明该工艺的适用性，接下来作者在优化后的胶束连续流条件下将一系列的醛和胺进行还原胺化[24]。除了苯甲醛，其4-氟代和4-甲氧基取代衍生物在还原胺化反应中均与苯胺发生了定量的选择性转化，以较高的收率（分别为84%和81%；图4A）生成了相应的仲胺（1b和1c）。1-萘醛在与苯胺的反应中表现出较低的反应活性；然而，当催化剂负载量增加到1000 ppm时，胺1d可以成功得到58%的分离收率。

糠醛和2-苯丙醛表现出了较高的转化率和高选择性，生成胺1e和1f的产率分别为73%和61%。各种脂肪族醛与苯胺的还原胺化反应也显示出了良好的结果。2-乙基己醛反应平稳，以75%的产率生成胺1g。在环戊烷和环丙烷碳醛的反应中，相应的胺（1h和1i）分离收率均在70%以上，然而，在这些情况下，催化剂负载量也相应增加到了2000 ppm。

本文使用苯甲醛作为反应基体研究了胺的不同种类（图4B）。其中，各类取代苯胺衍生物以及苄胺和苯乙胺具有优异的转化率和高选择性，并以70–89%的产率生成了合适的胺（2a–d）。各类脂肪族胺，包括开链、α-和β-支链以及脂环伯胺的还原胺化反应在流动条件下都能够顺利进行。这些反应的选择性均不小于90%，并且相应的仲胺产物（2e–h）的分离收率高达85%。此外，仲胺吡咯烷被定量选择性地转化为叔胺2i，产率79%。值得注意的是，对于所研究的大多数胺底物，催化剂负载量相应地增加到了1000或2000 ppm。

表2. 连续流反应条件优化实验

a25 mL 反应体积。b脉动振幅（每泵冲程的排量，mL）。c频率（每秒冲程数，Hz）。d反应物的转化率，按GC-FID面积%计算所得。e选择性，GC-FID面积%计算所得（相应的亚胺被检测确定为唯一的副产物）。f250 ppm催化剂。g稳定性实验，60 mL反应体积。h流速为500μL min-1。i流速为750μL min-1。

图4. 水胶束中Pb/C催化连续流动还原胺化反应底物类型研究（转化率和选择性由GC-FID面积%计算所得；产率为分离收率）a1000 ppm 5 wt% Pd/C。b2000 ppm 5 wt% Pd/C。 c温度 65℃

天然氨基酸经常被用作各种生物活性物质和活性药物成分合成中的手性构建模块[25]。为了进一步验证本试验工艺的适用性，作者在胶束连续流条件下通过苯甲醛与L-苯丙氨酸的还原胺化反应制备了一系列的N-苄基化氨基酸衍生物，L-亮氨酸、L-脯氨酸和L-蛋氨酸甲酯（图4C）。结果表明，目标产物（3a-d）均可以在连续流反应器中成功制备，产率高达75%；然而，在这些情况下，亚胺的形成比简单结构底物的反应更加困难（图4A和B），例如产生了苯甲醇作为醛还原产生的副产物。在这些反应中，催化剂负载量通常设置为2000 ppm，在某些情况下，温度升高至65℃。

为了验证所开发连续流工艺流程的稳定性和生产力，作者将4-氟苯甲醛与苯胺还原胺化试验进行了长时间的运行。考虑到起始原料溶液的粘度和密度可能会由于体系中亚胺的形成而随时间有所变化，试验使用了改进后的三股进料体系，其中，含有水性表面活性剂和Pd/C催化剂的悬浮液作为进料1，醛和还原剂的无溶剂混合物作为进料2，苯胺作为进料3（图5A）。所有其他反应条件均设置为之前优化后的参数。在稳态条件下监测7小时的反应，每小时检查一次转化率和选择性[26]。结果表明，实验期间证明该连续流体系非常稳定，没有发生堵塞或其他问题。

所有样品均实现了定量转化和≥ 98 %的选择性，萃取后，简单的二氧化硅过滤足以去除任何多余杂质，从而获得分析纯产品。因此，最终产品的分离收率可以由所有样品的总量确定为15.0 g的胺1b（总收率85%）。这时的时空产量（STY）为143 g?1 L?1的，生产效率为2.14 g h?1。实验期间没有发生泄露损失，粗产品中测得的钯含量为1.4 ppm，硅胶过滤后，钯含量降低到了<0.05 ppm。这些数值均符合FDA指南中关于原料药和赋形剂中残留钯的最大可接受限值的要求[27]。重要的是，该工艺产生的废物量极低，E值为1.2，大大低于药品制造中常见的废物量指数[28]。

为了进一步提高当前连续流工艺的可持续性，作者尝试在长时间地运行相同的反应和条件时，回收利用多相催化剂和表面活性剂溶液。在每个循环之间，用乙酸乙酯萃取反应混合物中的胺产物。过滤催化剂，并用少量的EtOAc和水清洗，在室温下干燥，然后在下一次循环中再次使用。在重复使用表面活性剂溶液之前，需要在减压下从中去除残余的有机溶剂。通过这种方式，每次运行可回收91–95%的Pd/C以及>99%的表面活性剂溶液（见表S3?）。重要的是，在连续五次循环运行期间，反应仍可实现定量转化，且选择性稳定保持在>98%（图5B）。

图5. 最优连续流条件下长时间运行试验（A），同一反应中催化剂和表面活性剂溶液的回收（B）

【本文结论】

1. 在非均相催化胶束条件下，本文用比利时Creaflow连续流反应器HX15研究了还原胺化连续流反应过程。该连续流工艺以Et3SiH为还原剂，Pd/C为多相催化剂，TPGS-750-M为市售表面活性剂。

2. 由于振荡流模式和多个静态混合元件的有效结合，该连续流动体系被证明是在水胶束条件下进行反应的一个稳定且可放大的工艺，同时也可以有效增强不同反应相态之间的混合和传质效果。

3. 通过优化重要的反应条件（如脉动振幅、频率、温度、停留时间和催化剂载体等），还原胺化反应在相对温和的条件下实现了高收率和高选择性，同时反应器中两相胶束介质的悬浮液一直保持在稳定状态。

4. 一系列醛与各种胺的还原胺化反应已经在连续流反应器中得到实现，其中包括许多氨基酸衍生物。

5. 该连续流程的生产实用性已通过一个7小时的长时间运行得到验证，最终实现了克级规模的生产能力和极低的废物排放量。同时，通过连续5次成功回收多相催化剂和表面活性剂水溶液，进一步阐述了该连续流工艺的可持续性。

6. 这是在OFR连续体系中首次进行水胶束催化反应。值得注意的是，本文开发的连续流动工艺通过使用市场上中试规模的反应器（HANU）提供了一种简单直接的生产放大策略，该反应器保持了所有主要工艺特征，包括通道尺寸、停留时间分布和传热、传质特性[23a，29]。作者目前正在研究这些生产进一步放大的可能性。

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