太阳集团(tyc5997-VIP认证)官网-Macau Platform

公司总机:0755-83549661
产品热线:400-0755-403
新闻资讯
  • 联系我们

    contact us

  • 公司总机:
    0755-8354-9661

  • 产品热线:
    400-0755-403

  • 邮箱:
    info@e-zheng.com

  • 地址:
    深圳市宝安区新安街道兴东社区67区隆昌路8号飞扬科技创新园A栋510

    MORE+
【南京大学Org. Lett.案例】三氟甲基化氨基酸的连续流光催化合成 2023-10-13

背景介绍

   含氟氨基酸(FAAs)是一类非常有价值的构建块,在生物科学和制药工业中被广泛用于提高蛋白质的稳定性、活性和折叠性能。然而,合成方法通常受到苛刻条件和有限基质范围的限制。南京大学化学院潘毅团队王毅课题组通过使用连续流技术展示了光诱导的α-CF3氨基酸的通用合成方案,该方案得益于增强的融合和对反应时间的精确控制,使其在大规模肽合成中具有潜在的用途。

   FAAs作为生物示踪剂、机制探针和酶抑制剂,是肽和蛋白质科学中最常见的策略之一。将含氟氨基酸及其衍生物引入多肽药物中,由于其具有较强的疏水性,通常可以提高药物的热稳定性和化学稳定性,增加脂质溶解度,从而大大提高生物和药理学活性。因此,FAAs的固有功能使其成为合成结构更复杂化合物的多用途前体。因此,开发新的方法来简化FAAs的获取一直是化学合成的一个重要挑战。

   氨基酸的位点选择氟化已应用于各种药物场景,包括血压控制、过敏治疗和肿瘤生长抑制等。含三氟甲基氨基酸的合成通常可以按照图中所示的策略实现。例如,α-酮亚胺酯的亲核三氟甲基化;氟化酮的亲电胺化和氟化胺的羧化。然而,这些策略通常受到底物范围的限制,需要特定的氟化砌块。对亚胺的光催化自由基加成已经有了报道。将烷基亲核试剂添加到三氟甲基α-酮亚胺酯中,是构建氟化氨基酸的一种有吸引力的方法。


实验部分

   近期,南京大学化学院潘毅团队王毅课题组报道了使用EZONE连续流光电化学反应器(PER-10)制备一系列三氟甲基化天然α-氨基酸类似物的通用无催化剂光氧化还原方案,如图1。

图1. 使用连续流光电化学反应器PER-10进行制备


   首先,作者对光源、溶剂及连续流保留时间等条件进行了优化(图2)。有了优化的连续流反应条件,这个简单的反应可以快速获得一系列α-CF3衍生的天然氨基酸类似物。CF3修饰的异亮氨酸(1)、酪氨酸(2)、苯丙氨酸(3)和丙氨酸(4)能够以低成本、高产率顺利获得。即使是具有挑战性的伯烷基衍生的Hantzsch酯也能以中等产率提供CF3-亮氨酸(5),这是在其他方法中未报道过的。接下来,作者用不同的胺研究了这种转化的普遍性。在邻位、间位和对位具有给电子基团(7-11)、卤素原子(12-14)或吸电子基团(15)的苯胺反应顺利进行,以中等至优异的产率提供产物。双取代的(16-18)和多取代的(6,19)底物也能够以良好的产率转化为产物。

图2. 利用PER-10连续流光电化学反应器对反应条件进行调整


   接下来,作者探索了不同Hantzsch试剂的反应范围。苄基(21-23)、环烷基(24-27)、仲烷基(28-30)取代的Hantzsch酯衍生物已被用于光诱导的自由基烷基化,并以优异的产率获得了所需的产物。这种可行的方法可以构建天然和非天然含氟氨基酸。最后,作者研究了其他α-位氟化烷基(31-33)和芳基氨基酸(34,35),它们能够以优异的产率被转化。如图3。

图3. 不同FAA的连续流合成产率


随后,作者做了一系列机理验证得出以下结论:

1. 通过测试底物紫外可见光谱,并无EDA络合物效应;

2. 通过自由基捕获实验,验证了反应自由基历程;

3. 通过量子产率实验,证明该反应是一种催化自由基途径,而不是自由基链机制。

此外,作者还评估了实际应用,连续流动模式下的克级反应也以同样高的产率获得了最终产物。


结论

作者开发了一种可见光介导的含三氟甲基亚胺基酯的金属自由基烷基化,并使用连续流制备技术构建三氟甲基化氨基酸。这种高效可控的策略为构建含CF3结构的天然氨基酸提供了强大的工具,在大规模制备含氟肽和蛋白质方面具有重要价值。


参考文献

Jiyang Liu, Weigang Zhang, Xiangzhang Tao, et al. Photoredox Microfluidic Synthesis of Trifluoromethylated Amino Acids. Org. Lett. 2023, 25(17), 3083-3088. 10.1021/acs.orglett.3c00915.


原文请扫描下方二维码:





XML 地图